С 1941 г. до самой смерти в 1974 г. де Сантильяна работал на кафедре истории и философии науки Массачусетского технологического института. К моменту его прихода в МТИ степень по истории науки можно было получить всего в нескольких американских университетах. Заслуга в этом принадлежит Джорджу Сартону из Гарвардского университета. Джорджио де Сантильяна присоединился к этой гарвардской группе и начал работать инструктором по этой дисциплине в других вузах, открывал новые научные центры.
На пике своей научной карьеры в 1960-х годах де Сантильяна, помимо напряженной преподавательской деятельности, активно работал в лаборатории экспериментальной эпистемиологии. Такое название получила группа сотрудников МТИ под руководством Джерома Литвина, в которую входили также Герта фон Дехенд, Харальд Райхе, Уоррен Маккалох и другие ученые. По воспоминаниям Эйба Ароноу, бывшего студентом МТИ в то время, это был интеллектуальный подпольный кружок, который в рамках института не только осуществлял разработку идей де Сантильяны и фон Дехенд, нашедших свое отражение в книге «Мельница Гамлета» и других научных трудах, но и просветительскую деятельность среди сотрудников и студентов МТИ.
Несмотря на традиционную подготовку в области истории, вся научная деятельность Джорджио де Сантильяны была направлена на кардинальный пересмотр основных принципов истории и философии науки, слом представлений о происхождении человеческого знания и восстановление справедливости относительно интеллектуального развития наших далеких предков. Если бы подобные взгляды высказывал дилетант, некий псевдоисторик, вряд ли к ним стоило бы прислушаться. Но де Сантильяна был не просто профессором истории науки, он был историком во втором поколении с огромным багажом знаний. Кроме того, он работал в самом мощном и прогрессивном научном и технологическом центре мира – Массачусетском технологическом институте, известном своими инновациями и обширной базой для фундаментальных и прикладных исследований. Его поддерживала группа верных единомышленников, недаром он отмечал, что книга «Мельница Гамлета» – это единый сплав десятилетних усилий не только авторов книги, но и сотрудников и студентов МТИ.
Сочетание всех этих факторов, а также страстное стремление де Сантильяны к восстановлению справедливости для «древних мудрецов» позволило создать действительно выдающийся научный труд – книгу «Мельница Гамлета. Эссе об истоках научного знания и его передаче через мифы» (1969). Это научное завещание де Сантильяны было написано на исходе жизни, когда ученый уже был тяжело болен. И помощь его сподвижницы Герты фон Дехенд, специалиста по этнологии и археоастрономии оказалась неоценимой. Предчувствуя скорый уход, де Сантильяна собрал воедино не только все свои энциклопедические знания о мировой мифологии, но и установил множество связей и параллелей, высказал ряд постулатов, которые оказали очень большое влияние на развитие и популяризацию исторической науки в последние 40 лет.
Будучи признанным специалистом в области истории науки, де Сантильяна своими научными работами бросил вызов ортодоксальному академическому сообществу, отверг основной постулат – первенство Древней Греции как колыбели западной науки. Он отказывался признавать примитивными древние народы и племена, живущие за пределами общественных институтов современной цивилизации. По его твердому убеждению, невозможно считать примитивными людей, которые хранят в своих мифах и легендах великое научное и технологическое знание. И если современные академические ученые не видят в них этого бесценного зерна, то, наверное, все дело в ученых, узких специалистах в одной области.
Книга «Мельница Гамлета» вдохновила множество исследователей в самых разных областях – историков, физиков, геологов, криминалистов и астрономов – по-новому взглянуть на «примитивные» взгляды, изложенные в мифологии. Уже после смерти де Сантильяна все же добился своей цели – медленно, но верно и академическая наука начинает признавать величие интеллектуальных подвигов древних мудрецов, на плечах которых стоит современная цивилизация.